A Prototype 2 története elég érdekes felütéssel indul, mivel az előző rész hőse Alex Mercer a főellenség szerepében tér vissza. Az új karakter akit a kezeink közé kapunk James Heller, aki szintén fertőzött és okkal neheztel Mercerre mivel az kiírtotta a családját. Az előző rész egyik legnagyobb hiányossága volt, hogy nemigazán tudtunk azonosulni egy olyan főhőssel, aki minden szívfájdalom nélkül darál le mindenkit, aki az útjába kerül, nem kímélve a civileket sem. így a második rész személyesebb történetének köszönhetően, talán könnyebben beleélhetjük magunkat a bosszúszomjas James szerepébe.