Az eddig megszokottaktól eltérően, most nem a jó fiú szerepét öltjük magunkra. Főhősünk ezúttal jól nevelt szuper vírussal fertőzött rosszfiúhoz méltóan tőr zúz mindent ami és aki az útjába kerül és nem kegyelmez senkinek. Alex Mercer helyett most James Hellert fogjuk irányítani, míg az előbb említett Alex ellenségünkként fog feltűnni. A játék készítői azt ígérik, hogy ezúttal tényleg úgy érezzük majd, hogy mi vagyunk a gonoszak akiknek senki nem áll az újába.